元素雜質(zhì)（Elemental Impurities，EI）是2018年的一個(gè)熱點(diǎn)名詞，它之所以一下火起來，就是因?yàn)槊绹幍洌║SP）要求所有新藥和仿制藥，無論是市售、審評中還是將要申報(bào)的，必須從2018年1月1日起滿足元素雜質(zhì)限度控制通則（USP<232>）的要求。就像十年前USP提出對殘留溶劑雜質(zhì)的控制一樣（USP<467>），新的USP<232>提出了一系列的無機(jī)元素雜質(zhì)及其限度的要求來確保藥品更高的安全性。這無疑對制藥企業(yè)又多了一個(gè)產(chǎn)品安全性控制的緊箍咒。

限度控制規(guī)定出臺(tái)的來龍去脈

早在上個(gè)世紀(jì)初，美國藥典就對藥品中的重金屬元素（USP<231>）進(jìn)行控制來保證藥品的安全性。但是只采用靈敏度不高、無選擇性、低重現(xiàn)性、實(shí)驗(yàn)可操作性差的硫化物沉淀法以及分辨率差的目視比色法來檢測重金屬的含量，方法有時(shí)不能檢測到重要的重金屬，甚至高于限度水平的汞也檢測不到，而且這些方法還會(huì)產(chǎn)生大量硫化氫毒氣造成安全隱患。

基于以上問題，在1995年USP開始著手修改這個(gè)使用了近一個(gè)世紀(jì)的方法，引入先進(jìn)的檢測技術(shù)來檢測重金屬的含量。幾經(jīng)修改后，2015年12月USP出臺(tái)了USP<233>，用現(xiàn)代的ICP方法來進(jìn)行無機(jī)元素雜質(zhì)的控制，這個(gè)方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：同時(shí)多元素分析、快速分析、小樣品量、更低檢測限、可比的或更好準(zhǔn)確度、操作簡單、更簡單的樣品制備、更少化學(xué)干擾。

2017年12月，USP更新了最新一版的USP<232>，其中列出了與ICH指導(dǎo)原則相同的需要控制的無機(jī)雜質(zhì)及其限度。

USP改革的同時(shí)，ICH于2009年10月批準(zhǔn)了金屬雜質(zhì)課題，并在2014年12月發(fā)表了最終版的元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則（Q3D）。ICH規(guī)定已經(jīng)上市的藥品必須在該指導(dǎo)原則發(fā)表36個(gè)月內(nèi)滿足元素雜質(zhì)限度要求（2017年12月）。

大家對提出元素雜質(zhì)的控制時(shí)間可能存在一個(gè)誤解。

歐盟早在ICH的Q3D發(fā)表之際，就要求藥品申報(bào)滿足這一要求；日本在2015年9月30日也開始采納ICH的指導(dǎo)原則的規(guī)定；緊接著，加拿大在2016年1月29日也把ICH的要求列入藥品申報(bào)的相關(guān)規(guī)定中。

美國FDA在2015年10月將ICH的指導(dǎo)原則發(fā)表在Federal Register。2016年6月，F(xiàn)DA發(fā)表的一個(gè)指導(dǎo)原則中規(guī)定，2016年6月1日開始，所有新申報(bào)的新藥或仿制藥必須對元素雜質(zhì)按照ICH的Q3D指導(dǎo)原則進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。2018年1月1日開始，F(xiàn)DA規(guī)定所有美國藥典藥品（NDA，ANDA和OTC），無論是市售、審評中的、以及將要申報(bào)的，都要滿足USP<232>/<233>的要求。對于非美國藥典的藥品（NDA和ANDA）必須滿足ICHQ3D對無機(jī)元素雜質(zhì)的要求。

哪些產(chǎn)品需要控制？

本指南適用于化藥制劑產(chǎn)品以及生物藥產(chǎn)品，包括含有純化后的蛋白質(zhì)和多肽（包括采用復(fù)合或非復(fù)合來源生產(chǎn)的蛋白質(zhì)和多肽）的藥品及其衍生物、合成多肽、多核苷酸和低聚糖的藥品。

不適用的藥品包括不適用于臨床研究階段的藥品，也不適用于植物藥、放射藥、疫苗細(xì)胞、代謝產(chǎn)品、DNA產(chǎn)品、血制品、滲析溶液、產(chǎn)品中元素有療效的藥品，還有用于基因治療、細(xì)胞治療、組織再生的藥品以及保健品、獸藥、全靜脈營養(yǎng)液。

哪些元素需要控制？

藥品無機(jī)元素雜質(zhì)出現(xiàn)可能來自于制藥工藝中所使用的設(shè)備、原料、輔料、溶劑及包材。根據(jù)無機(jī)元素雜質(zhì)每日允許暴露值（PDE）及在固體、注射劑及吸入藥品中出現(xiàn)的可能性，把無機(jī)元素雜質(zhì)分為三類。

第1類

元素砷、鎘、汞和鉛是對人有毒性的物質(zhì)，已限制或不再用于藥品生產(chǎn)中。其在藥品中出現(xiàn)一般是來自于通常使用的物料（例如礦物質(zhì)輔料），必須進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。

第2類

本類別中的元素一般被認(rèn)為是與攝入途徑相關(guān)的人類有毒物質(zhì)，又分A，B兩類。

2A類：元素鈷、鎳和釩。在藥品中出現(xiàn)可能性相對較高的元素，因而需要對所有元素雜質(zhì)的潛在來源及所有攝入途徑（如所指）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。

2B類：元素雜質(zhì)包括：銀、金、銥、鋨、鈀、鉑、銠、銣、硒和鉈。由于自然含量較低、與其它物料共存可能性較低，這些是在藥品中出現(xiàn)的可能性較低的元素。因此，除非其在原料藥、輔料或藥品的其它成分生產(chǎn)中被有意加入，否則可被排除在風(fēng)險(xiǎn)評估以外。

第3類

這類元素包括鋇、鉻、銅、鋰、鉬、銻和錫。本類中的元素在口服攝入時(shí)具有相對較低的毒性（高PDE，通常>500μg/day）。對于口服攝入，除非這些元素被有意加入，否則不需要在風(fēng)險(xiǎn)評估中進(jìn)行考慮。對于注射和吸入給藥藥品，除非給藥途徑的PDE超過500μg/day，否則也要在風(fēng)險(xiǎn)評估中評價(jià)這些元素雜質(zhì)出現(xiàn)的可能性。

其它元素

元素包括：鋁、硼、鈣、鐵、鉀、鎂、錳、鈉、鎢和鋅。有些元素雜質(zhì)因?yàn)槠漭^低的毒性和/或在地方法規(guī)中的要求不同，其PDE還沒有建立。如果這些元素雜質(zhì)出現(xiàn)或包括在藥品中，其它指南和/或地方性法規(guī)和規(guī)范可能適用于特殊的元素（例如，鋁，損害腎功能，錳和鋅對于肝功能不全的病人），或考慮其對藥品成品質(zhì)量的影響（例如，鎢雜質(zhì)在治療性蛋白質(zhì)中出現(xiàn)）。例如21CFR201.323規(guī)定，在全靜脈營養(yǎng)液中，鋁的含量不能高于25μg/L。按照21CFR73.1200(c)的規(guī)定，藥品中鐵的PDE不能超過5mg。

以上無機(jī)元素雜質(zhì)必須定入產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嗎？

PDE值的30%用來衡量是否將無機(jī)元素雜質(zhì)定入藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如果藥品中所有來源的元素雜質(zhì)水平低于PDE值的30%水平，而申報(bào)人已對數(shù)據(jù)進(jìn)行了適當(dāng)?shù)脑u估，證明對元素雜質(zhì)的控制已經(jīng)足夠充分，則不需要制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

如果風(fēng)險(xiǎn)評估證明元素雜質(zhì)的水平高于30%PDE，則要建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來保證元素雜質(zhì)水平不會(huì)超過藥品的PDE值。

在提交申報(bào)時(shí)，如果沒有其它論證，一種元素雜質(zhì)的水平和可變性可以通過提供成分或藥品具代表性的、3批生產(chǎn)規(guī)?；?批中試規(guī)模批次所得的數(shù)據(jù)來建立。對于有些具有內(nèi)在可變性的成分（例如，礦物質(zhì)輔料），在應(yīng)用控制閾值時(shí)，除了30%的PDE值，可能還需要提供額外的數(shù)據(jù)。

需要準(zhǔn)備哪些文件來滿足FDA注冊要求？

市售藥品

元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告應(yīng)該在下一個(gè)藥品的年度報(bào)告里。

審評中的NDA/ANDA

原來FDA建議申報(bào)人完成元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告，并在現(xiàn)場核查時(shí)進(jìn)行審閱。但是FDA仿制藥辦公室于2018年2月7日發(fā)布了關(guān)于“申請人決定何時(shí)向FDA提交元素雜質(zhì)數(shù)據(jù)的考慮因素”的指導(dǎo)文件。給出了兩個(gè)例子討論了這樣一個(gè)事實(shí)：盡管GDUFA審評時(shí)間限會(huì)延長3個(gè)月，但作為主動(dòng)提供的增補(bǔ)盡快提交信息會(huì)是最快捷的方式（在大多數(shù)情況下）解決元素雜質(zhì)問題，并且如果元素雜質(zhì)問題是唯一缺陷的話，這會(huì)盡可能短的延遲批準(zhǔn)。

將要申報(bào)的NDA/ANDA

在元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估報(bào)告以及支持材料完成后，放在申報(bào)材料中產(chǎn)品開發(fā)部分（CTD的P2）。

共有三種元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評估方式：最終藥品的元素檢測法；總量計(jì)算法：對原輔料各個(gè)組分進(jìn)行檢測，再進(jìn)行元素雜質(zhì)總量的計(jì)算；單組分評估法。

如果在風(fēng)險(xiǎn)評估中已確定內(nèi)包材和生產(chǎn)設(shè)備不會(huì)增加藥品中的元素雜質(zhì)，則不需要考慮。如果內(nèi)包材和生產(chǎn)設(shè)備存在可能引入元素雜質(zhì)，則在計(jì)算輔料和原料藥中的元素雜質(zhì)，也要考慮這些來源的影響。

1 最終藥品的元素檢測法

采用USP<233>或自己驗(yàn)證過的分析方法來檢測成品中無機(jī)元素雜質(zhì)的含量，來評估成品中的各個(gè)無機(jī)元素是否滿足USP/ICH的PDE限度。

每日PDE≥測量值（ug/g）X每天最大劑量（g/day）

這個(gè)方法的主要優(yōu)點(diǎn)是直觀，并考慮到了潛在的工藝設(shè)備產(chǎn)生的金屬污染。

2 總量計(jì)算法

采用USP<233>或自己驗(yàn)證過的分析方法來檢測各個(gè)原輔料組分中無機(jī)元素雜質(zhì)的含量，按照每個(gè)組分的實(shí)際用量和藥品的最大日用量進(jìn)行計(jì)算，來評估成品中的各個(gè)無機(jī)元素是否滿足USP/ICH的PDE限度。

其中：

M=制劑中的每個(gè)組分

CM=該組分中重金屬濃度測量值（μg/g）

WM=制劑中組分的重量（g）

DD=每日給藥最大劑量（g/day）

3 單組分評估法

對藥品每日劑量不超過10g的品種，如果在制劑中每個(gè)原輔料組分的重金屬濃度不超過USP<232>中的表3或者ICH Q3D的表A.2.2中的濃度限度，說明成品中的各個(gè)無機(jī)元素滿足USP/ICH的PDE限度，不需要進(jìn)一步計(jì)算。

方法2和方法3的優(yōu)缺點(diǎn)如下：

 主要優(yōu)點(diǎn)：

1.單組分樣品處理比制劑樣品處理更簡單；

2.可以避免單個(gè)組分重金屬超標(biāo)導(dǎo)致成品元素雜質(zhì)超標(biāo)；

3.單一組分的測定結(jié)果可以用于多個(gè)制劑品種的計(jì)算。

 主要缺點(diǎn)：

1.需要對成品中每個(gè)組分進(jìn)行檢測，分析工作量巨大；

2.如果單一組分有多個(gè)供應(yīng)商，需要對每個(gè)供應(yīng)商提供的該組分進(jìn)行檢測；

3.沒有考慮到潛在的工藝設(shè)備產(chǎn)生的金屬污染。

如何評估內(nèi)包材中的無機(jī)元素雜質(zhì)對液體和半固體制劑的影響？

從內(nèi)包材中可浸出的(leached)元素雜質(zhì)：對可能從內(nèi)包材引入的潛在元素雜質(zhì)應(yīng)基于藥品類型和其它包裝材料間的可能的相互作用進(jìn)行評估。如果通過對結(jié)構(gòu)材料的審核證明內(nèi)包材不含有任何元素雜質(zhì)，則不需要進(jìn)行額外的風(fēng)險(xiǎn)評估。

由于無機(jī)元素從內(nèi)包材浸出至固體劑型的可能性是非常小的，不需要在風(fēng)險(xiǎn)評估中進(jìn)行深入考慮。但對于液體和半固體劑型，在藥品的貨架期內(nèi)，元素雜質(zhì)從內(nèi)包材中浸出到藥品中的可能性比較大，此時(shí)應(yīng)對內(nèi)包材中可能浸出(leached)的元素雜質(zhì)進(jìn)行研究（在清潔、滅菌、輻射后等），一般要在藥品的內(nèi)包材評估中對該類元素雜質(zhì)做重點(diǎn)論述。

總之，無論是FDA、USP還是ICH都已經(jīng)明確的要求從2018年1月1日起對所有上市的、正在申報(bào)的、將要申報(bào)的藥品進(jìn)行無機(jī)元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評估，來保證藥品的安全性。